3月2日，國(guó)際心臟研究學(xué)會(huì)官方期刊Journal of Molecular and Cellular Cardiology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員與香港城市大學(xué)尹慧勇教授合作的研究論文“Uncoupling protein 3 protects against pathological cardiac hypertrophy via downregulation of aspartate”。該研究揭示線粒體解偶聯(lián)蛋白3（UCP3）通過(guò)調(diào)控天冬氨酸代謝抑制病理性心肌肥厚的作用和分子機(jī)制，為靶向線粒體代謝重塑治療心肌肥厚提供了新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)策略。
病理性心肌肥厚是高血壓、主動(dòng)脈狹窄等壓力超負(fù)荷性心臟疾病的重要病理特征，伴隨著線粒體蛋白異常表達(dá)，代謝重塑及三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物的異常變化。然而，在心肌肥厚過(guò)程中，線粒體膜蛋白調(diào)控三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物的分子機(jī)制尚未明確。UCP3是線粒體內(nèi)膜的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，既往楊黃恬研究組發(fā)現(xiàn)其通過(guò)與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔調(diào)控蛋白結(jié)合保護(hù)心肌細(xì)胞對(duì)抗缺血損傷，但其在壓力超負(fù)荷性心肌肥厚中的作用和機(jī)制尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈縮窄術(shù)（TAC）誘導(dǎo)的小鼠壓力超負(fù)荷病理性心肌肥厚模型及去甲腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞中，UCP3表達(dá)顯著下調(diào)。通過(guò)分別構(gòu)建全身性及心肌細(xì)胞特異性UCP3敲除小鼠和心肌細(xì)胞特異性UCP3過(guò)表達(dá)小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)TAC誘導(dǎo)的心肌肥厚與心功能障礙在UCP3缺失小鼠中顯著加重，而UCP3過(guò)表達(dá)則能有效改善上述病理表型。進(jìn)一步在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，UCP3敲低加重去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，而過(guò)表達(dá)UCP3則抑制這一過(guò)程。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)在TAC誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中，谷草轉(zhuǎn)氨酶2（GOT2）活性及天冬氨酸水平顯著升高，而UCP3敲除加重這一現(xiàn)象，過(guò)表達(dá)UCP3則逆轉(zhuǎn)其異常。在去甲腎上腺素誘導(dǎo)的細(xì)胞中，UCP3敲低進(jìn)一步升高GOT2活性，而UCP3過(guò)表達(dá)則減弱其升高，同時(shí)伴有天冬氨酸水平的下調(diào)。值得注意的是，去甲腎上腺素刺激削弱了UCP3與GOT2的內(nèi)源性結(jié)合，而外源性補(bǔ)充天冬氨酸可抵消UCP3過(guò)表達(dá)對(duì)心肌細(xì)胞肥大的保護(hù)作用，提示UCP3抑制GOT2活性，降低天冬氨酸積累是其抗心肌肥大的關(guān)鍵機(jī)制。
該研究揭示了UCP3在壓力超負(fù)荷性心肌肥厚中的保護(hù)作用，并表明了天冬氨酸在UCP3調(diào)控心肌肥厚中的核心作用，為開(kāi)發(fā)基于代謝干預(yù)的心肌肥厚治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員、香港城市大學(xué)尹慧勇教授為本論文共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生王亞軍、助理研究員譚吉良博士、博士畢業(yè)生李露曉為該論文的共同第一作者。研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和香港研究資助局的資助以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022282825000410
圖：UCP3通過(guò)抑制天冬氨酸累積發(fā)揮抵抗心肌肥大的作用
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